EL MARKETING DE LA SEROTONINA: ¿ANSIEDAD O DEPRESION?
David Healy
Br J Psychiatry 1991; 158: 737-742
DAVID HEALY es profesor agregado de Psicología Médica, North Wales Hospital, Denbigh, Clwyd. Psicofarmacólogo y psicopatólogo.
Abreviaturas: ADT: Antidepresivos Tricíclicos; BZD: Benzodiazepinas; CMP: Clomipramina; EHD: Escala de Hamilton para la Depresión; FAD: Fármacos Antidepresivos; IRS: Inhibidores de la Recaptación de Serotonina; NA: Noradrenalina; NL: Neurolépticos; 5HT: Serotonina.
El descubrimiento de que los Antidepresivos Tricíclicos (ADT) bloqueaban la recaptación de la Noradrenalina (NA) y la Serotonina (5HT) constituyó un paso significativo para el desarrollo de las hipótesis monoaminérgicas de la depresión (Healy, 1987). Posteriormente, al demostrarse que lo nortriptilina y desimipramina (metabolitos desaminados de la amitriptilina e imipramina, respectivamente), tenían también un efecto antidepresivo, se inclinó la balanza hacia la NA como el neurotransmisor implicado, ya que estos productos inhiben más claramente la recaptación de la NA que la de la 5HT.
En 1964, Ciba-Geigy cloró la imipramina, en un intento de producir un ADT más eficaz. Sin embargo, el resultado, la clorimipramina (CMP), no sólo no resultó más efectiva, sino que era más tóxica (Pinder, 1987), hasta el punto de que hubo de esperar hasta 1990 para ser aprobada por la FDA.
En los años 70, la compañía Astra consultó con Arvid Carlsson para desarrollar un nuevo fármaco antidepresivo (FAD). Este autor observó que, a pesar de que un enfoque racional de la situación sugería que la nortriptilina y la desimipramina eran los ADT "nucleares" o tipo, los clínicos parecían preferir la amitriptilina y la imipramina (Carlsson, 1990). Apuntó que el bloqueo de la recaptación de 5HT podría ser la acción que diferenciaba a las aminas terciarias de sus metabolitos, y por este motivo sugirió que se deberían desarrollar fármacos inhibidores de la recaptación de 5HT (IRS) y examinar su capacidad antidepresiva. La CMP, que hasta entonces era el fármaco más específicamente IRS, se modificó para sintetizar la zimelidina, comercializada en los primeros años 80. Los ensayos clínicos parecieron demostrar que este fármaco tenía poder antidepresivo, pero sus efectos colaterales determinaron su retirada (a). Desde entonces han aparecido otros IRS.
Mientras tanto, el dominio de la amitriptilina y la imipramina en la clínica comprometía la comercialización de la CMP. El laboratorio desarrolló una preparación parenteral del producto y animó a los clínicos a que buscaran indicaciones alternativas. Esto abocó a que la CMP se administrara por vía IV en grandes dosis para estados fóbicos y obsesivos en unos cuantos estudios simple ciego y no controlados (revisión en Healy, 1990). El fármaco parecía ser en cierto modo ansiolítico, y en todo caso más antifóbico que antiobsesivo. Sin embargo, el mercado de las depresiones fóbicas y ansiosas era en aquel entonces el objetivo de los laboratorios que producían IMAOs, cuyas ventas se habían hundido como resultado tanto del ensayo comparativo MRC de FAD como del reconocimiento del efecto queso. Subsecuentemente, se comercializó la CMP como un fármaco antiobsesivo, y para esta indicación fue aprobado por la FDA en 1990.
No está claro si la promoción de la CMP como una droga antiobsesiva fue fruto de un estudio de mercado, tal y como este artículo puede sugerir, pero la consecuencia de ello, en todo caso, es que tanto este fármaco como los IRS se comercializan hoy en día como específicos para el tratamiento del Trastorno Obsesivo-Compulsivo (TOC). Se ha sugerido que gran parte de esta impresión se deriva del hecho de que los fármacos que inhiben la recaptación de 5HT son prácticamente los únicos que se han estudiado adecuadamente en el TOC (Marks et al, 1988). Por ejemplo, no ha habido un estudio adecuado de los neurolépticos (NL) en el TOC, aunque con anterioridad a la indicación de la CMP en este trastorno los NL parecen haber sido los fármacos habituales para su tratamiento (b).
Aunque hay discusiones acerca de lo útil que es la CMP en el TOC (Marks et al, 1988), se acepta que tanto este fármaco como los IRS tienen una cierta utilidad en su tratamiento, en contraste con lo observado en otros FAD que no actúan sobre la 5HT. ¿Son los IRS, por lo tanto, de alguna manera ansiolíticos en lugar de, o además de, antidepresivos? Con la intención de enfocar más en profundidad esta cuestión, me centraré en primer lugar en las pruebas a favor de que la acción antidepresiva de una droga deba ejercerse necesariamente a través de los sistemas 5HT y, posteriormente, revisaré los posibles perfiles de acción de unos cuantos agonistas y antagonistas de los receptores de 5HT recientemente desarrollados.
FAD y Depresión
En la mitad de los 80 existía ya un gran interés en el papel de los receptores 5HT en la depresión. Había varias razones para ello. En primer lugar, se demostró que para que se verifiquen los cambios inducidos por los FAD en los receptores adrenérgicos es preciso que el sistema 5HT esté intacto (Sulser, 1984). En segundo lugar, se observó que el tratamiento antidepresivo sensibiliza los receptores 5HT2 postsinápticos (De Montigny et al, 1988; Healy et al, 1985) o influye en su número (Cowen et al, 1986). En tercer lugar, a partir de estudios en animales, se conocía ya que el litio tiene efectos presinápticos sobre el sistema 5HT y sensibiliza los receptores 5HT postsinápticos (Price et al, 1990). Con el fin de estudiar este efecto en humanos De Montigny et al (1981) y Henninger et al (1983) añadieron litio a los tratamientos con ADT en pacientes con depresiones resistentes, y pudieron informar de mejorías rápidas y notables. Este efecto se atribuyó a la capacidad del litio para sensibilizar a los receptores 5HT2, lo que implicaría que todo tratamiento antidepresivo efectivo actuaría en general a este nivel (De Montigny et al, 1988).
Finalmente, basándose en este efecto del litio, se ha propuesto toda una gama de cocktails terapéuticos; los más notables han sido la combinación de CMP, L-Triptófano y litio (Hale et al, 1987) y Fenelzina, L-Triptófano y Litio (Barker et al, 1987). El rasgo común de estos cocktails ha sido el intentar influir selectivamente sobre el sistema 5HT (Leonard, 1988). La reciente retirada del mercado del L-Triptófano ha hecho, según parece, que muchos pacientes en tratamiento con estos regímenes hayan recaído (Ferrier et al, 1990).
Sin embargo, no es cierto que las actuaciones sobre el sistema 5HT influyan en la resistencia al tratamiento. Es casi imposible comparar adecuadamente los efectos de añadir litio u otro FAD, o un NL, a un régimen de tratamiento aparentemente ineficaz. Las comunicaciones iniciales a favor del litio no llamaban la atención porque hubieran demostrado una implicación del sistema 5HT o una acción sobre las depresiones resistentes, sino más bien porque la introducción del litio inducía un dramático cambio en la clínica... en menos de 48 horas. A su vez, esto parece haber sido lo que más ha contribuido a la idea de la implicación del sistema 5HT en la depresión. Estas respuestas tan rápidas, y tan citadas en la actualidad, bien podrían haber sido un fenómeno casual.
En uno de los más amplios estudios sobre resistencia al tratamiento, Shapira et al (1988) dieron CMP y/o litio a un grupo de 12 pacientes con depresiones resistentes a TEC, pero encontraron que el tiempo medio transcurrido hasta la mejoría fue de 2.2 meses. Este retraso difícilmente sugiere un papel específico de las actuaciones sobre el sistema 5HT. Revisando todos los estudios en este área, Price (1989) ha concluido recientemente que la potenciación con litio se acompaña de respuesta positiva en alrededor del 50% de los casos, con un lapso medio hasta la respuesta de 3 semanas. Esto sugiere que puede haber muy escasas diferencias entre añadir litio a un tratamiento aparentemente ineficaz, o añadir otro FAD, como por ejemplo mianserina, o una dosis juiciosa de un NL.
Los sujetos resistentes al tratamiento son un grupo a partir del cual es difícil extrapolar concluisones. Tal vez pueda recordarse el que en realidad fue el primer estudio sobre potenciación con litio, realizado por Lingjaerde et al en 1974, con 45 pacientes con depresiones claramente endógenas, que recibieron randomizadamente un ADT y litio o un ADT y placebo. Estos autores concluyeron que el litio parecía potenciar los efectos de los ADT, pero las diferencias entre los grupos con litio o con placebo no fueron significativas.
Agonistas y Antagonistas de los Receptores 5HT
Las hipótesis iniciales de depleción monoaminérgica cedieron paso a finales de los 70 a varias hipótesis sobre receptores adrenérgicos, especialmente las hipótesis sobre hipersensibilidad a2 o hipersensibilidad de los receptores b postsinápticos (Healy, 1987). No se pudieron desarrollar hipótesis similares que implicaran a receptores 5HT por las dificultades técnicas para identificar subtipos de estos receptores (c).
En 1979, Peroutka y Snyder distinguieron mediante radioligandos receptores 5HT1 y 5HT2. El desarrollo de radioligandos agonistas y antagonistas selectivos para distinguir más en profundidad entre los subtipos de receptores 5HT ha acarreado una profusión de nuevos subtipos de receptores. Se ha podido refinar algunos de estos compuestos experimentales para su uso en humanos. Ahora desarrollaremos el perfil conductual de estos productos.
En la Tabla 1 puede apreciarse que hay un cierto solapamiento entre los receptores 5HT1c y los 5HT2; parece probable que en el futuro se acabe designándolos, respectivamente, como 5HT2a y 5HT2b. El receptor 5HT1b sólo existe en animales. Se ha postulado la existencia de receptores 5HT1d y 5HT4, pero en la actualidad no son sino locus de unión de radioligandos sin un correlato funcional claro (Peroutka, 1988; González-Heydrich y Peroutka, 1990).
Si la acción antidepresiva de los IRS se produce a través del sistema 5HT -lo cual no es una conclusión descabellada- tal acción deberá ejercerse indirectamente alterando la disponibilidad de 5HT en uno u otro de estos receptores. Si la 5HT juega un papel en la depresión o la ansiedad, cabría esperar que los fármacos que actúan más directamente en uno u otro de estos receptores fueran claramente antidepresivos o ansiolíticos.
Receptores 5HT1
La Buspirona, recientemente introducida, es un agonista parcial del 5HT1a, y ha sido comercializada como un ansiolítico. Desde su introducción, se han desarrollado algunos productos más específicos, como la ipsapirona, gepirona y flesinoxan. Todos estos compuestos son eficaces en test de screening para ansiolíticos en animales. Sin embargo, parecen tener un perfil significativamente diferente al de las BZD, al ser inactivos en alguno de los tests de screening utilizados para detectar ansiolisis de tipo BZD (Gonzalez-Heydrich y Peroutka, 1990; Glennon, 1990).
En contraste con la buspirona, el flesinoxan y la ipsapirona, que en estudios previos parecen ser también ansiolíticos en el ser humano, están siendo probados en la actualidad como FAD. Un razonamiento ofrecido para esto surge de que el agonista 5HT1a prototipo, el 8-OHDPAT, revierte potentemente alguna de las conductas animales que constituyen la indefensión aprendida (Gonzalez-Heydrich y Peroutka, 1990). Puesto que éste es un modelo de depresión más que de ansiedad, se ha concluido que los agonistas 5HT1a podrían ser más antidepresivos que ansiolíticos. Sin embargo, hay otras formas de interpretar este cambio de indicaciones, que se desarrollarán más adelante.
Receptores 5HT2
Parece que el efecto alucinogénico del LSD y la mescalina están mediadnos a través del receptor 5HT2 (Davis, 1987). Estos efectos pueden ser bloqueados en animales por la ketanserina y la ritanserina (Davis, 1987). Existen también pruebas de que los antagonistas 5HT2, como la ritanserina o risperidona, son beneficiosos en la esquizofrenia (Gelders, 1987). Todos los NL actuales, por otra parte, además de tener acciones comunes cobre los receptores D2, bloquean también los receptores 5HT2 (Glennon, 1990). La diferencia entre sus acciones sobre estos dos sistemas de receptores es que las dosis de NL utilizadas en la clínica se correlacionan estrechamente con su capacidad de ligarse a los receptores D2, mientras que no es éste el caso con su unión a los receptores 5HT2.
La presencia en la lista de mianserina y trazodona, que han sido comercializados como FAD, tiene interés. En el caso de la mianserina, sin embargo, este agente tiene también un efecto significativo sobre los receptores adrenérgicos. En el caso de la trazodona, es de interés el hecho de que uno de sus derivados -el mCPP, que es un agonista del receptor 5HT1c/5HT2b- es potencialmente ansiogénico (Zohar et al, 1988).
Receptores 5HT3
Hace algunos años, se pensó, basándose en tests en modelos animales, que los antagonistas de los receptores 5HT3 podrían ser efectivos en la esquizofrenia (Costall et al, 1988). Esto llevó al desarrollo de varios compuestos, como el ondansetron de Glaxo, el ganisetron de Smith Kline Beecham, y otros, que saldrán pronto al mercado. Desde entonces se ha podido ver que los antagonistas del receptor 5HT3 tienen un perfil ansiolítico que diefiere del de las BZD y los agonistas 5HT1a (Jones et al, 1988).
Es particularmente notable que los antagonistas 5HT3 parecen revertir eficazmente en animales la ansiedad inducida por la supresión de BZD (Costall et al, 1990).
El Marketing de la Serotonina
Además de tal vez 20 a 30 nuevos IRS, hay un gran número de nuevos compuestos, con acciones relativamente específicas sobre el sistema 5HT, que han comenzado a aparecer en el mercado. ¿Son ansiolíticos, antidepresivos, o ambos? La visión general, líneas arriba, de los efectos conductuales mediados por los receptores 5HT sugiere que la 5HT tiene más que ver con la ansiedad que con la depresión. Sin embargo, éste es un aspecto que tiene visos de perderse de vista por los esfuerzos de las compañías farmacéuticas por comercializar sus productos.
Por ejemplo, el relativo fracaso de la buspirona para hacerse con un sitio en el mercado, sugiere que será muy difícil vender un ansiolítico general en la era postBZD. Tal compuesto tendría que ser, por una parte, tan ansiolítico como las BZD y, por otra, claramente seguro. El factor seguridad entra en juego cuando consideramos que los ansiolíticos de amplio espectro pueden terminar siendo prescritos a grandes sectores de la población, por lo que la responsabilidad potencial de la compañía si algo va mal sería considerable.
Esta debe ser una razón por la que se producen tantos IRS y por la que la tentación por comercializarlos como FAD es casi irresistible. Estos productos son fáciles de fabricar. Son mucho más seguros que los ADT y los IMAOs. Son tan seguros que permiten que acatando los hallazgos de la psiquiatría social se advierta a los generalistas que hay muchos más depresivos no tratados que lo que creíamos anteriormente. A menudo, cuadros que se presentan como ansiedad surgen de una depresión subyacente, y hay pruebas que sugieren que los FAD (en contraste con los ansiolíticos) deben tomarse crónicamente, para reducir el riesgo de recaída. Comercializar un producto como FAD produce además expectativas diferente (y más útiles) tanto en quienes lo recetan como en quienes lo toman: la expectativa de que él fármaco no hará un gran efecto a corto plazo. Hay, por lo tanto, un buen racionamiento de marketing para producir "FAD" IRS. Desde la cabeza de puente de la depresión, pueden lanzarse posteriormente raids a la conquista de los territorios de la ansiedad, siguiendo el precedente, bien establecido, de la CMP y los IMAOs.
Entonces, ¿los IRS son FAD? Actualmente, en los ensayos clínicos de FAD el instrumento más utilizado es la escala de Hamilton para la Depresión (EHD). La EHD plantea el problema de que una parte considerable de la puntuación total puede derivar de preguntas que se refieren a ansiedad. Un agente ansiolítico eficaz puede reducir sustancialmente la puntuación total, y tales reducciones son interpretadas acríticamente con frecuencia, valorándolas como una prueba de eficacia antidepresiva.
Sobre esta base, todos los NL han "demostrado" ser FAD (Robertson y Trimble, 1982). Lundbeck, en particular, ha realizado una exitosa campaña de marketing para su flupentixol (d) , utilizando esos datos para sugerir que su producto es en cierto modo tanto un NL como un FAD (para una revisión, ver Healy, 1990). Tanto el diazepam como el alprazolam tienen unas credenciales antidepresivas comparables (Tiller et al, 1989; Rickels et al, 1985), si bien las compañías implicadas han elegido otros objetivos comerciales (e) (Healy, 1990).
Si se valoran sus efectos mediante la EHA, muchos de los compuestos activos a nivel de recptores 5HT más recientemente desarrollados resultarán beneficiosos para los pacientes deprimidos. Así sucede con los IRS. ¿Son estos compuestos específicamente antidepresivos? Contra esta posibilidad cabe citar que no hay una relación entre la potencia en la inhibición de la recaptación de 5HT y la acción antidepresiva. Es más, la tianeptina, un fármaco recientemente desarrollado y aparentemente antidepresivo, parece favorecer la recaptación de 5HT (Fattacini et al, 1990). Hay que recordar, también, que el IRS original, la CMP, tenía una gama de acciones mucho más amplia que los productos más específicamente IRS que se están introduciendo en la actualidad.
Hay aún otra posibilidad. Parece que hay un solapamiento considerable entre los sistemas 5HT y dopaminérgico. Tanto los antagonistas 5HT3 como los antagonistas D2 son antieméticos (Costall et al, 1988). Los NL, los IRS y los agonistas 5HT1a incrementan los niveles de prolactina. Tanto los NL como la fluoxetina producen acatisia (Lipinski et al, 1989). Los receptores 5HT1d se encuentran principalmente en los ganglios basales (Peroutka, 1988). Los antagonistas de los receptores 5HT3 modulan la liberación mesolímbica de dopamina (Tricklebank, 1989). Por lo tanto, hay una base para creer que los fármacos activos en el sistema 5HT pueden modular el sistema dopaminérgico, y viceversa.
Es de resaltar que la primera referencia a un posible efecto beneficioso de la CMP en el TOC sugería que actuaba produciendo un estado de indiferencia hacia los pensamientos e imágenes intrusivos (Córdoba y López Ibor, 1967; Healy, 1990). En otro artículo he sostenido que los efectos beneficiosos de los NL se deben también a la indución de un estado de indiferencia psíquica -si bien en este caso se produce más rápidamente que el que induce la CMP, y con el inconveniente de estar acompañado a menudo por efectos secundarios contraproducentes. Mientras no contemos con descripciones fenomenológicas más precisas de los propios pacientes, no es posible decir si estos efectos de NL y CMP difieren más allá que en el momento de su aparición.
Puede aceptarse, por lo tanto, que la manipulación del funcionamiento 5HT puede ser, en ciertas circunstancias, indirectamente NL. Sobre esta base, los ccktails actuales para el tratamiento de las depresiones resistentes pueden ser equivalentes a añadir un NL a un régimen antidepresivo ya establecido.
¿Cuál será el futuro?
Cuando se producen nuevos compuestos, hay una razón prima facie para llevar a cabo una serie de estudios abiertos para establecer su efecto real en el ser humano en contraposición con los efectos propuestos por las teorías actuales o por la extrapolación de experimentos en animales. Esta, sin embargo, no es la forma de trabajo de la industria farmacéutica moderna.
La producción de una droga requiere la determinación previa de los beneficios de mercado contrapesados con los riesgos o responsabilidades. Esta necesidad viene a actuar como un molde en el que deberán encajar los pasos posteriores. Aparentemente, esto puede hacer que las compañías no den importancia a beneficios clínicos inesperados que podrían complicar sus estrategias. Un ejemplo reciente se refiere a los bloqueantes del calcio (Healy, 1990). La publicidad de las compañías, hasta fechas recientes, sugería que estos productos no pasaban la barrera hematoencefálica. Sin embargo, se observó que estos agentes pueden mejorar la diskinesia tardía (Barrow y Childs, 1986), una observación posteriormente replicada, que aparentemente no ha sido recogida y divulgada por las compañías implicadas. Presumiblemente, esto se debe a que el balance de ganancias y riesgos o responsabilidades podría verse muy distorsionado por esta divulgación.
Este ejemplo en el que los clínicos perciben en un fármaco efectos diferentes a aquéllos para los que había sido prescrita contiene un apunte importante. Hasta la fecha, todos los desarrollos significativos en psicofarmacología han ocurrido por azar (f) (ver Snaeder, 1990; Kuhn, 1990; Sandler, 1990, Healy, 1990). Ningún hallazgo importante ha sido resultado de un estudio doble ciego frente a placebo. En el momento presente, la interpenetración de la psicofarmacología con la industria farmacéutica, a pesar del inmenso beneficio que aporta en muchos terrenos, tiende a difuminar este hecho, y a hacer pensar en su lugar que antes de que un fármaco salga al mercado ya se ha hecho toda la investigación importante, además de la formalidad añadida de un conjunto de ensayos clínicos. Y esto no es así. Con demasiada frecuencia, el ensayo clínico, hoy día, es más un mero sello al proceso de comercialización que un acto de investigación independiente.
Los clínicos deben ser "investigadores independientes" sobre el efecto de estos nuevos compuestos. Necesitamos también llegar a criterios operacionales para los FAD (y otros psicofármacos), de tal manera que el hecho de tener efectos en ensayos clínicos no pueda ser aceptado sin más como una prueba de que la droga en cuestión es equivalente a la imipramina, por ejemplo. Hay aportaciones recientes que pueden ser útiles en este sentido. Uno de ellas ha sido el desarrollo de escalas, como la Escala de Puntuación de Depresión de Montgomery-Asberg, que tienen muchas menos posibilidades de dar falsos positivos con ansiolíticos (g).
Otro es el desarrollo de métodos de línea basal múltiple, que podrían reemplazar al ensayo controlado (Kazdin, 1982). Estos métodos permitirían realizar estudios con números reducidos de pacientes, en lugar de los centenares de personas que se necesitan para realizar estudios controlados adecuados. Estos contingentes más reducidos de pacientes podrían así consistir en sujetos con depresiones endógenas francas; el tipo de pacientes que no respondería a un producto puramente o fundamentalmente ansiolítico.
Finalmente, Quitkin et al (1984) y Kravitz et al (1990) han sugerido que una respuesta antidepresiva verdadera puede definirse por su patrón de actuación y no por la tasa de mejoría en comparación con placebo. Un retraso de hasta dos semanasen la respuesta ha sido tradicionalmente el rasgo aceptado como característico de los FAD en contraposición con NL y ansiolíticos. Irónicamente, esto podría indicar que la mejor base para defender que los agonistas 5HT1 son antidepresivos es que la respuesta a estos compuestos tarda de dos a tres semanas en aparecer.
Notas: